Weniger Nebenwirkungen in der Chemotherapie – dank Genanalysen

Nicht jede Patientin und jeder Patient reagiert gleich auf ein Medikament. Während eine Person eine Therapie gut verträgt, entwickelt eine andere schwere Nebenwirkungen – obwohl beide die gleiche Dosis erhalten. Der Grund dafür liegt zum Teil in unseren Genen.

Ein eindrückliches Beispiel dafür ist das Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil (5-FU). Dieses Medikament gehört weltweit zu den am häufigsten eingesetzten Krebsmedikamenten. Gleichzeitig ist bekannt, dass ein Teil der Patientinnen und Patienten schwere oder sogar lebensbedrohliche Nebenwirkungen entwickelt.

Heute weiss man: Oft steckt eine genetische Variante im Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Gen (DPYD-Gen) dahinter. Durch pharmakogenetische Tests lässt sich dieses Risiko bereits vor Beginn der Therapie erkennen – und die Behandlung entsprechend anpassen.

Das Grundprinzip

In der Pharmakogenetik werden genetische Varianten untersucht, die die Wirkung oder das Nebenwirkungsrisiko von Medikamenten beeinflussen können. Bei den meisten Medikamenten wird in den Arzneimittelinformationen oder durch Fachgesellschaften empfohlen, solche Analysen vor Beginn einer Therapie durchzuführen. Je nach Ergebnis kann die Dosierung angepasst oder auf ein alternatives Medikament ausgewichen werden.

Der Nutzen ist beachtlich: Eine grosse europäische Studie zeigte, dass durch pharmakogenetische Tests bis zu 30 % der schweren Nebenwirkungen verhindert werden können (Swen et al., 2023).

5-Fluorouracil: ein etabliertes Krebsmedikament

5-FU ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Fluoropyrimidine und wird seit Jahrzehnten zur Behandlung solider Tumoren eingesetzt. Dazu gehören unter anderem Brustkrebs sowie Krebserkrankungen des Verdauungstrakts.

Eine häufig verwendete Alternative ist Capecitabin, eine Tablettenform des Medikaments. Dabei handelt es sich um eine sogenannte Prodrug: Der Wirkstoff wird erst im Körper in die aktive Form 5-Fluorouracil umgewandelt.

Warum 5-FU klinisch besonders relevant ist

Weltweit werden jedes Jahr über zwei Millionen Tumorerkrankungen mit Fluoropyrimidinen behandelt. Dabei entwickeln 10–40 % der Patientinnen und Patienten schwere, teilweise sogar lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Zu den häufigsten gehören: Neutropenie, Übelkeit und Erbrechen, schwere Diarrhö und Schleimhautentzündungen (Amstutz et al., 2017) sowie das Hand-Fuss-Syndrom, bei dem schmerzhafte Rötungen und Schwellungen an Handflächen und Fusssohlen auftreten (DocCheck, o. D.)

Schmaler als der Röstigraben

5-FU weist ein sehr enges therapeutisches Fenster auf – der Bereich, in dem eine Dosis wirksam ist, ohne zugleich übermässig toxische Effekte zu verursachen, ist entsprechend klein.

Eine zu niedrige Dosis kann die Wirksamkeit der Therapie gegen den Krebs beeinträchtigen.
Eine zu hohe Dosis kann hingegen schwere Nebenwirkungen verursachen.

Im Normalfall werden nur 1–3 % des verabreichten 5-FU zu zytotoxischen Metaboliten umgewandelt. Etwa 80 % der Dosis werden durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) abgebaut, während der Rest über den Urin ausgeschieden wird. In diesem Fall ist keine Dosisanpassung erforderlich (Amstutz et al., 2017).

Anders sieht es aus, wenn genetische Varianten vorliegen:

Wenn das Enzym fehlt oder mutiert ist

Bei bestimmten genetischen Varianten ist die Aktivität des Enzyms DPD deutlich reduziert oder fehlt vollständig. Funktioniert dieses Enzym nicht ausreichend, kann 5-FU im Körper akkumulieren und toxische Konzentrationen erreichen. Die Folge kann eine massive Überdosierung mit schweren oder sogar tödlichen Nebenwirkungen sein (Amstutz et al., 2017).

Die Aktivität von DPD variiert stark innerhalb der Bevölkerung. Schätzungsweise 3–5 % der Menschen weisen eine verminderte oder fehlende DPD-Aktivität auf. Ursache dafür sind Varianten im DPYD-Gen (Froehlich et al., 2015).

Die Ursache liegt in den Genen

Das DPYD-Gen codiert für das Enzym DPD. Dieses ist am Abbau der Nukleotide Uracil und Thymin beteiligt und beeinflusst wesentlich, wie schnell 5-FU im Körper metabolisiert wird.

Das riesige Gen erstreckt sich über mehr als 800’000 Nukleotide und liegt auf Chromosom 1p22. Die codierende Region umfasst 4399 Nukleotide und enthält 23 codierende Exons (Amstutz et al., 2017).

Bis heute wurden fast 16’000 Varianten im DPYD-Gen beschrieben, darunter 326 codierende Varianten (Froehlich et al., 2015). Nicht alle davon haben eine klinisch relevante Auswirkung auf die DPD-Aktivität und die meisten davon sind in der Bevölkerung sehr selten.

Für die Therapie mit 5-FU sind vor allem vier Varianten relevant. Sie treten vergleichsweise häufig auf und haben einen nachgewiesenen Einfluss auf die Enzymfunktion und damit auf das Risiko für Toxizität.

Tabelle 1: Wichtige DPYD-Varianten für 5FU

	Variante	Mechanismus	Einfluss auf DPD	Empfohlene Dosisanpassung
Starker Einfluss    auf DPD	c.1679T>G	Missense-Mutation, nicht funktionelles Protein	Keine oder minimale Enzymaktivität	Startdosis – 50 %
	c.1905+1G>A	Exon-14-Skipping, nicht funktionelles Protein	Keine oder minimale Enzymaktivität	Startdosis – 50 %
Moderater Einfluss auf DPD	c.2846A>T	Missense-Mutation mit reduzierter Proteinfunktion	Reduzierte Enzymaktivität	Startdosis – 50 %
	c.1129–5923C>G, / hapB3	Teilweiser Splicing-Defekt mit nicht funktionellem Transkript	Reduzierte Enzymaktivität	Startdosis – 25 %

Die Variante c.1129–5923C>G ist bei Europäerinnen und Europäern die häufigste genetische Ursache für eine verminderte DPD-Aktivität (Trägerfrequenz 4,6 %) (Amstutz et al., 2017).

Träger dieser Variante haben ein 3,7-fach erhöhtes Risiko für schwere Toxizität – insbesondere für hämatologische Nebenwirkungen und schwere Dehydratation.

Kleiner Exkurs: grosse Entdeckung in Bern

Der Haplotyp HapB3 wurde 2009 erstmals durch das Team um Carlo Largiadèr und Ursula Amstutz (Universitätsinstitut für Klinische Chemie und Clinical Genomics Lab, Inselspital) beschrieben und mit Fluoropyrimidin-Toxizität assoziiert (Amstutz et al. 2009). Später wurde durch eine Forschungsgruppe in Holland herausgefunden, dass die intronische Variante c.1129–5923C>G wahrscheinlich die ursächliche Variante hinter dieser Assoziation ist (van Kuilenburg et al. 2010).   

Eine grössere Berner Studie konnte später bestätigen, dass der relativ häufige Haplotyp HapB3 ein wichtiger Faktor für die früh einsetzende schwere Fluoropyrimidin-Toxizität bei kaukasischen Patientinnen und Patienten ist (Froehlich et al 2015).

Geschlechtsunterschiede

Interessanterweise zeigten Frauen in der Berner Studie generell höhere Toxizitätsraten unter Fluoropyrimidinen, insbesondere Übelkeit trat häufiger auf (Froehlich et al., 2015).

Mögliche Gründe sind ein langsamerer Metabolismus, niedrigere Homocysteinwerte, eine geringere fettfreie Körpermasse und die Dosierung nach Körperoberfläche, welche diese Unterschiede nicht vollständig berücksichtigt.

Häufigkeit und Konsequenzen

Etwa 7 % aller Europäerinnen und Europäer tragen mindestens eine der klinisch relevanten DPYD-Varianten.

In anderen Populationen treten wiederum andere Varianten auf. Beispielsweise tragen etwa 5 % der Menschen afrikanischer Abstammung die Variante c.557A>G (p.Y186C), welche die DPD-Aktivität ebenfalls reduziert. Die meisten übrigen DPYD-Varianten sind dagegen sehr selten.

Es existieren auch Personen mit homozygot inaktivierenden Varianten, die zu einer vollständigen DPD-Defizienz führen. Diese Fälle sind jedoch äusserst selten. Bemerkenswert ist, dass sich eine komplette DPD-Defizienz klinisch sehr unterschiedlich präsentieren kann – von völlig asymptomatischen Personen bis hin zu Krampfanfällen sowie geistiger und körperlicher Entwicklungsverzögerung (Amstutz et al., 2017).

Nachweismethode: Taqman

Die meisten pharmakogenetischen Tests konzentrieren sich auf die vier häufigsten und am besten untersuchten DPYD-Varianten. Damit lassen sich etwa 20–30 % der schweren toxischen Reaktionen erklären.

Bei der Taqman qPCR (auch Real-Time PCR genannt) wird mit einer fluoreszenzmarkierten Sonde für jedes Allel ein spezifisches Signal generiert und die Menge der amplifizierten DNA bereits während des PCR-Prozesses gemessen. Dadurch kann das Ergebnis in Echtzeit verfolgt und ausgewertet werden, und der Genotyp kann ermittelt werden (DocCheck, o. D.).

Mit dieser Testmethode werden nur ausgewählte Varianten untersucht, während viele seltene Varianten nicht erfasst werden. Trotz der Seltenheit dieser anderen Varianten erfasst der Test trotzdem über 95 % aller Patientinnen und Patienten mit DPYD-Risikovarianten. Ein wichtiger Vorteil dieser Testmethode ist die schnelle Antwortzeit, da die Analyse inkl. Auswertung nur ca. fünf Stunden dauert.

Pharmakogenetisch gesteuerte Dosierung

Bei verminderter DPD-Aktivität muss die Startdosis von 5-FU angepasst werden. Beispielsweise wird bei der Variante c.1905+1G>A die initiale Dosis um 50 % reduziert, wodurch sich das Risiko für schwere Nebenwirkungen wieder auf ein normales Niveau senken lässt.

Neuere Studien deuten darauf hin, dass Varianten mit teilweise funktionellem Protein häufig höhere Dosen vertragen (ca. 25 % Reduktion), während Varianten mit nicht funktionellem Protein eine stärkere Reduktion (50 %) erfordern.

Studien zeigen, dass eine pharmakogenetisch gesteuerte Dosierung schwere 5-FU-Toxizität reduziert und toxizitätsbedingte Todesfälle bei Trägerinnen und Trägern bestimmter Varianten sogar vollständig verhindern kann (Amstutz et al., 2017).

Keine Regel ohne Ausnahmen

Trotz genetischer Risikovarianten entwickeln manche Patientinnen und Patienten keinerlei schwere Nebenwirkungen. In solchen Fällen muss die Dosis erhöht werden, um eine Untertherapie zu vermeiden.

Zeigen Patientinnen und Patienten nach den ersten zwei Therapiezyklen keine oder nur tolerierbare Nebenwirkungen, sollte die Dosis deshalb in den folgenden Zyklen vorsichtig erhöht werden. Umgekehrt muss sie reduziert werden, wenn die Startdosis nicht vertragen wird.

Um die Dosierung besser anpassen zu können, wird zusätzlich ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen.

Allerdings können auch Patientinnen und Patienten ohne nachweisbare Risikovarianten schwere Nebenwirkungen entwickeln. Weitere patientenspezifische oder genetische Faktoren sowie Umweltfaktoren spielen dabei wahrscheinlich eine Rolle (Amstutz et al., 2017).

Die pharmakogenetische Analyse des DPYD-Gens ist daher ein wichtiger Baustein der personalisierten Medizin – jedoch keine Garantie für ein perfektes Therapieergebnis.

Fazit

Pharmakogenetisches Screening kann nicht nur die Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen der Chemotherapie reduzieren und damit die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten verbessern. Es hat auch das Potenzial, Gesundheitskosten zu senken, indem toxizitätsbedingte Hospitalisationen vermieden werden. Des Weiteren können Patientinnen und Patienten ohne schlimme Nebenwirkungen eine Therapie eher über die ganze geplante Dauer erhalten und müssen sie nicht vorzeitig wegen Toxizität abbrechen.

Prätherapeutische DPYD-Tests können bei kaukasischen Patientinnen und Patienten 20–30 % der lebensbedrohlichen oder letalen Fluoropyrimidin-Toxizitäten verhindern. Dies ist ein wichtiger Schritt in Richtung präzisionsmedizinischer Krebstherapie. Die molekulargenetische Labordiagnostik liefert dabei die entscheidende Grundlage, um pharmakogenetische Erkenntnisse überhaupt in eine sichere und individualisierte Therapie umzusetzen.

Glossar

Splicing	= Spleissen; ein Teil der RNA-Prozessierung, bei dem die Introns entfernt werden
Homozygot	Wenn die beiden Allele (Kopien) eines Gens auf den beiden Chromosomen identisch sind
Heterozygot	Wenn die beiden Allele (Kopien) eines Gens auf den beiden Chromosomen verschieden sind
Therapeutisches Drug Monitoring	Individuelle Gabe von Medikamenten, basierend auf dem Spiegel im Blut (selten auch Liquor / Sputum)

Abkürzungsverzeichnis

DPYD	Gen, welches für das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) codiert. Die Abkürzung steht für Dihydropyrimidine Dehydrogenase
DPD	Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, welches das Medikament Fluoropyrimidin verstoffwechselt
5-FU	5-Fluorouracil. (Hier im Artikel ist meist auch die orale Prodrug Capecitabine mitgemeint.)

Bibliographie

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Amstutz, U., Henricks, L. M., Offer, S. M., Barbarino, J., Schellens, J. H. M., Swen, J. J., Klein, T. E., McLeod, H. L., Caudle, K. E., Diasio, R. B. und Schwab, M. (2017). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther, 103(2), S. 210–216. https://doi.org/10.1002/cpt.911

DocCheck (Abgerufen am: 11.03.2026). Medizinwissen suchen, KnowHow teilen. Webseite. https://www.doccheck.com/welcome Hand-Fuss-Syndrom, Splicing, Variante, Homozygot, Heterozygot, qPCR

Froehlich, T. K., Amstutz, U., Aebi, S., Joerger, M. und Largiadèr, C. R. (2015). Clinical importance of risk variants in the dihydropyrimidinedehydrogenase gene for the prediction of early-onsetfluoropyrimidine toxicity. International Journal of Cancer, 136/3, S. 493-742. https://doi.org/10.1002/ijc.29025

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van Kuilenburg, A. B. P., Meijer, J., Mul, A. N., Meinsma, R., Schmid, V., Dobritzsch, D., et al. (2010). Intragenic deletions and a deep intronic mutation affecting pre-mRNA splicing in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene as novel mechanisms causing 5-fluorouracil toxicity. Human Genetics, 128(5), 529–538. https://doi.org/10.1007/s00439-010-0879-3