Diagnosi differenziale delle neoplasie mielodisplastiche sulla base di casi clinici

Introduzione

Le neoplasie mielodisplastiche (MDS) comprendono un gruppo eterogeneo di malattie clonali delle cellule staminali ematopoietiche, caratterizzate da displasie, emopoiesi inefficace e un rischio variabile di trasformazione in leucemia mieloide acuta (AML).

La diagnosi è complessa, poiché le MDS presentano numerose sovrapposizioni cliniche e morfologiche con altre malattie ematologiche e non ematologiche. Una diagnosi differenziale accurata è fondamentale, poiché le diagnosi errate non solo hanno conseguenze terapeutiche, ma influenzano anche in modo significativo la prognosi dei pazienti.

Negli ultimi anni, la diagnostica genetica molecolare ha fornito nuove informazioni e contribuisce sempre più alla differenziazione della MDS da quadri clinici correlati. Tuttavia, l’interpretazione delle costellazioni cliniche rappresenta spesso una sfida. Sulla base di casi clinici selezionati, di seguito verranno discusse le questioni diagnostiche centrali, le diagnosi differenziali e le loro conseguenze per la pratica clinica quotidiana.

Nozioni di base sulla diagnosi differenziale della MDS

Ematopoiesi clonale (KH)

È essenziale distinguere la MDS da stadi preliminari come la «clonal hematopoiesis of indeterminate potential» (CHIP) e la «clonal cytopenia of undetermined significance» (CCUS). La CHIP descrive alterazioni clonali senza anomalie ematologiche, mentre nella CCUS sono presenti citopenie, ma non sono soddisfatti chiari criteri morfologici o genetici per la MDS.

L’individuazione di alterazioni genetiche associate alla MDS può aiutare ad escludere alterazioni benigne come causa della citopenia, qualora non sia possibile formulare una diagnosi citomorfologica. Tuttavia, in assenza di altri criteri diagnostici clinici, ciò non definisce di per sé una MDS.

La caratteristica distintiva delle cellule staminali è la loro capacità di dividersi senza differenziarsi. Questa caratteristica, denominata autorinnovamento, garantisce la continua formazione di nuove cellule di tutti i tessuti, mantenendo al contempo il pool di cellule staminali. Tuttavia, una deregolazione dell’auto-rinnovamento nel corso dell’invecchiamento o a causa di fattori di stress micro e macroambientali può portare all’emopoiesi clonale e, in seguito, anche allo sviluppo di tumori. (1, 2, 3)

L’emopoiesi clonale si riscontra anche in malattie non ematologiche e può fungere da marker prognostico per la malattia sottostante.(4, 5) Negli ultimi anni è stata inoltre individuata una relazione causale tra emopoiesi clonale e malattie cardiovascolari, per cui la KH è considerata un nuovo fattore di rischio indipendente e elevato per malattie cardiovascolari quali aterosclerosi, cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca, stenosi della valvola aortica e ictus.(6)

Caso 1: CCUS o MDS in fase iniziale?

Nel 2020 è stato presentato un paziente di 63 anni per ulteriori accertamenti relativi a una neutropenia (Hb 155 g/l, leucociti 2,9 G/l, neutrofili 1,2 G/l, piastrine 159 G/l, CRP e ferritina nella norma).

Dal punto di vista clinico, il paziente stava molto bene. La punzione del midollo osseo ha evidenziato solo lievi alterazioni displastiche, insufficienti per una MDS. L’analisi genetica molecolare ha rivelato mutazioni somatiche per IDH2 (carico di mutazione = VAF 20%), SRSF2 (VAF 34-5), ETV6 (VAF 19%).

È stata formulata la diagnosi di «CCUS» con approccio «watch and wait». Sulla base del punteggio di rischio per l’ematopoiesi clonale (CHRS) è stato riscontrato un rischio elevato, associato a un rischio quinquennale di transizione verso una neoplasia mieloide manifesta del 24% (fig. 1a e 1b). (2)

Nel 2022 il paziente si è presentato nuovamente con un netto peggioramento delle condizioni generali (disfagia, inappetenza, perdita di peso e grave affaticamento). Questa volta presentava anemia con Hb a 112 g/l e leucociti, neutrofili e piastrine normali. Nessuna traccia di blasti nel sangue periferico. La CRP era significativamente aumentata a 91 mg/l e la ferritina a 797 ug/l. È stata quindi eseguita una PET-TC (Fig. 2), che ha mostrato un quadro di vasculite dei grandi vasi.

Ha risposto prontamente alla somministrazione di cortisone ed è stato poi seguito dai colleghi di reumatologia/immunologia. Inoltre, sono stati effettuati controlli annuali relativi all’ematopoiesi clonale. Tuttavia, l’emocromo si era normalizzato grazie alla terapia della vasculite dei grandi vasi.

Anemie sideroblastiche

Una sfida diagnostica frequente è rappresentata dalla differenziazione delle anemie sideroblastiche acquisite. L’anemia sideroblastica, nota anche come anemia sideroachresterica, è un gruppo di anemie caratterizzate da un metabolismo del ferro alterato e dall’accumulo di ferro nei precursori degli eritrociti del midollo osseo. Questi depositi di ferro formano strutture ad anello denominate sideroblasti ad anello ( (fig. 3) che confermano la diagnosi.

Mentre la forma primaria è tipicamente associata alla MDS, le forme secondarie si manifestano dopo l’esposizione a metalli, sostanze chimiche o farmaci. Anche l’abuso di alcol, l’intossicazione da metalli pesanti (ad es. piombo, arsenico), la carenza di vitamina B, la carenza di rame o il sovradosaggio di zinco possono essere cause scatenanti.

Carenza di rame come mimica della MDS

Il rame è un cofattore essenziale di numerosi enzimi coinvolti nell’emopoiesi, nel metabolismo energetico e nella funzione neurologica. Una carenza porta clinicamente ad anemia, neutropenia e alterazioni morfologiche nel midollo osseo che possono imitare la MDS. Sintomi neurologici come parestesie, atassia o demielinizzazione aumentano l’incertezza diagnostica. È quindi essenziale determinare il rame sierico, la ceruloplasmina e il rame nelle urine delle 24 ore. (7)

Nelle anemie sideroblastiche si riscontrano tipicamente eritrociti ipocromici nel sangue periferico con cellule precursori eritrocitarie e mieloidi vacuolizzate nel midollo osseo (MO). Inoltre, è tipica la neutropenia con assenza di forme mieloidi tardive nel MO. Il numero dei trombociti rimane per lo più normale, il rame sierico e la ceruloplasmina sierica sono ridotti e la saturazione della ferritina e della transferrina sono normali.

Una causa importante della carenza di rame è il sovradosaggio di zinco. Come il rame, lo zinco viene assorbito nel digiuno dalla metallotioneina e poi trasportato al fegato. Un’assunzione eccessiva di zinco porta a un aumento della metallotioneina, che negli enterociti ha un’affinità maggiore per il rame rispetto allo zinco. Ciò porta a una riduzione dei livelli plasmatici di rame, poiché questo è legato alla metallotioneina, e a un aumento dell’assorbimento di zinco. Le manifestazioni neurologiche di solito non guariscono completamente. (7)

Caso 3: paziente di 53 anni con pancitopenia grave

Una paziente di 53 anni si è presentata con pancitopenia grave (Hb 74 g/l, Lc 1,22 G/l, Tc 13 G/L) con sospetto MDS o AML. Negli ultimi 3 mesi aveva inoltre sofferto di sincopi ricorrenti. Oltre all’anomalia ematologica, è stata diagnosticata una grave carenza di vitamina B12 (livello di vitamina B12 53 pg/ml, anticorpi del fattore intrinseco elevati, LDH 1986 U/L). Nel midollo osseo, oltre a un’eritropoiesi gravemente displastica e a un immunofenotipizzazione compatibile con MDS (Fig. 5), è stata riscontrata una del(3q), tipicamente associata a MDS/AML. (9)

In questo caso, l’inefficace eritropoiesi dovuta alla carenza di vitamina B12 con sintesi del DNA compromessa ha portato a un’instabilità genomica. Un’altra spiegazione è che un piccolo clone prominente con del(3q) e fenotipo immunitario atipico con bassa attività proliferativa è riuscito a prevalere a causa dell’eritropoiesi inefficace. Con la normalizzazione dell’emopoiesi, questo è stato nuovamente soppresso. (Fig. 4-5)

Questo esempio mostra quanto sia importante identificare le cause reversibili prima di formulare la diagnosi di MDS.

Diagnosi differenziali particolari

Sindrome VEXAS

La sindrome VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic), descritta per la prima volta nel 2020, è causata da una mutazione acquisita nel gene UBA1. Colpisce prevalentemente gli uomini in età avanzata e si manifesta come una malattia multisistemica con sintomi ematologici, reumatologici e dermatologici. Spesso la VEXAS è associata a MDS o discrasie plasmacellulari.

Dal punto di vista terapeutico, i pazienti rispondono solitamente solo a glucocorticoidi ad alto dosaggio; con la riduzione del dosaggio, le condizioni peggiorano rapidamente. Nuovi approcci come l’azacitidina o gli inibitori JAK stanno mostrando i primi risultati positivi.

La prognosi è sfavorevole in caso di trombocitopenia < 100 G/l, necessità di trasfusioni, determinate mutazioni UBA1 e presenza di ulteriori mutazioni tipiche della MDS. Nel midollo osseo si riscontra tipicamente una vacuolizzazione dell’emopoiesi, in particolare dell’eritropoiesi (fig. 6). (¹⁰, ¹¹, ¹²)

Differenziazione tra MDS-F e mielofibrosi primaria

Un’altra sfida diagnostica è la differenziazione tra MDS con fibrosi (MDS-F) e mielofibrosi primaria (PMF). Entrambe le malattie possono essere morfologicamente simili, ma differiscono per quadro clinico, risultati genetici e prognosi.

Mentre la MDS-F è spesso associata a displasia multilineare, trombocitopenia grave, maggiore probabilità di alterazioni citogenetiche e una percentuale più elevata di blasti nel pB, la PMF è tipicamente caratterizzata da splenomegalia e mutazioni tipiche (JAK2, CALR, MPL), nonché da un decorso dinamico diverso. La mielofibrosi nella MDS è considerata un segno di un decorso aggressivo con rapida progressione e insufficienza midollare (Fig. 7 e 8). (¹³)

Conclusione

La diagnosi differenziale delle neoplasie mielodisplastiche può rappresentare una grande sfida. Numerose malattie ematologiche e non ematologiche possono imitare una MDS o presentarsi in modo sovrapposto. I casi clinici presentati dimostrano quanto sia importante interpretare in modo integrato i risultati molecolari, clinici e morfologici e tenere sempre in considerazione le cause reversibili.

In futuro, le nuove scoperte molecolari renderanno la diagnostica ancora più precisa e potrebbero aprire nuove opzioni terapeutiche. Fino ad allora, un’attenta valutazione clinica rimarrà alla base di un’assistenza adeguata ai nostri pazienti.

Riferimenti bibliografici

1. Weeks LD, Ebert BL. Causes and consequences of clonal hematopoiesis. Blood. 2023;142(26):2235-46. ↩︎
2. Weeks LD, Niroula A, Neuberg D, Wong W, Lindsley RC, Luskin M, et al. Prediction of risk for myeloid malignancy in clonal hematopoiesis. NEJM Evid. 2023;2(5). ↩︎
3. Jamieson CHM, Weissman IL. Stem-Cell Aging and Pathways to Precancer Evolution. N Engl J Med. 2023;389(14):1310-9. ↩︎
4. Pich O, Bernard E, Zagorulya M, Rowan A, Pospori C, Slama R, et al. Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis. N Engl J Med. 2025;392(16):1594-608. ↩︎
5. DeBoy EA, Tassia MG, Schratz KE, Yan SM, Cosner ZL, McNally EJ, et al. Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome. N Engl J Med. 2023;388(26):2422-33. ↩︎
6. Pardali E, Dimmeler S, Zeiher AM, Rieger MA. Clonal hematopoiesis, aging, and cardiovascular diseases. Exp Hematol. 2020;83:95-104. ↩︎
7. Myint ZW, Oo TH, Thein KZ, Tun AM, Saeed H. Copper deficiency anemia: review article. Ann Hematol. 2018;97(9):1527-34. ↩︎
8. Nearman ZP, Szpurka H, Serio B, Warshawksy I, Theil K, Lichtin A, et al. Hemochromatosis-associated gene mutations in patients with myelodysplastic syndromes with refractory anemia with ringed sideroblasts. Am J Hematol. 2007;82(12):1076-9. ↩︎
9. Parmentier S, Meinel J, Oelschlaegel U, Mohr B, Ehninger G, Schaich M, et al. Severe pernicious anemia with distinct cytogenetic and flow cytometric aberrations mimicking myelodysplastic syndrome. Ann Hematol. 2012;91(12):1979-81. ↩︎
10. Gutierrez-Rodrigues F, Kusne Y, Fernandez J, Lasho T, Shalhoub R, Ma X, et al. Spectrum of clonal hematopoiesis in VEXAS syndrome. Blood. 2023;142(3):244-59. ↩︎
11. Al-Hakim A, Savic S. An update on VEXAS syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2023;19(2):203-15. ↩︎
12. Koster MJ, Lasho TL, Olteanu H, Reichard KK, Mangaonkar A, Warrington KJ, et al. VEXAS syndrome: Clinical, hematologic features and a practical approach to diagnosis and management. Am J Hematol. 2024;99(2):284-99. ↩︎
13. Buesche G, Teoman H, Wilczak W, Ganser A, Hecker H, Wilkens L, et al. Marrow fibrosis predicts early fatal marrow failure in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2008;22(2):313-22. ↩︎
14. Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL, Powell HL, McClure RF, Levine RL, et al. The JAK2 V617F activating tyrosine kinase mutation is an infrequent event in both “atypical” myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. Blood. 2005;106(4):1207-9. ↩︎

Dr. med. Stefani Parmentier

Medico capo
Specialista in ematologia e oncologia, sottospecializzazione in emostasiologia, FMH ematologia