Résumé
Les néoplasies myélodysplasiques (SMD) constituent un groupe hétérogène de maladies clonales des cellules souches hématopoïétiques, caractérisées par des dysplasies, une hématopoïèse inefficace et un risque variable de transformation en leucémie myéloïde aiguë (LMA).
Le diagnostic est complexe, car les SMD présentent de nombreux points communs avec d’autres maladies hématologiques et non hématologiques sur les plans clinique et morphologique. Un diagnostic différentiel précis est essentiel, car les erreurs de diagnostic ont des conséquences thérapeutiques et influencent également de manière significative le pronostic des patientes et patients.
Introduction
Les néoplasies myélodysplasiques (SMD) constituent un groupe hétérogène de maladies clonales des cellules souches hématopoïétiques, caractérisées par des dysplasies, une hématopoïèse inefficace et un risque variable de transformation en leucémie myéloïde aiguë (LMA).
Le diagnostic est complexe, car les SMD présentent de nombreux points communs avec d’autres maladies hématologiques et non hématologiques sur les plans clinique et morphologique. Un diagnostic différentiel précis est essentiel, car les erreurs de diagnostic ont des conséquences thérapeutiques et influencent également de manière significative le pronostic des patientes et patients.
Ces dernières années, le diagnostic par génétique moléculaire a permis d’acquérir de nouvelles connaissances. Il participe de manière croissante à la différenciation du SMD des pathologies apparentées. Toutefois, l’interprétation des constellations cliniques reste souvent difficile. À l’aide d’études de cas sélectionnés, nous aborderons ci-après les questions diagnostiques centrales, les diagnostics différentiels et leurs répercussions sur la pratique clinique quotidienne.
Principes fondamentaux du diagnostic différentiel des SMD
Hématopoïèse clonale (HC)
Il est essentiel de distinguer les SMD des stades précurseurs tels que la « clonal hematopoiesis of indeterminate potential » (CHIP) et la « clonal cytopenia of undetermined significance » (CCUS). La CHIP se caractérise par des modifications clonales sans anomalies hématologiques, tandis que la CCUS s’accompagne de cytopénies, mais ne répond à aucun critère morphologique ou génétique clair du SMD.
La détection de modifications génétiques associées au SMD peut aider à écarter des modifications bénignes comme cause de cytopénies lorsque le diagnostic cytomorphologique est impossible. Cependant, ces modifications ne permettent pas à elles seules de poser un diagnostic de SMD en l’absence d’autres critères diagnostiques cliniques.
La caractéristique remarquable des cellules souches réside dans leur capacité à se diviser sans se différencier. Cette propriété, appelée auto-renouvellement, garantit la formation continue de toutes les cellules tissulaires tout en maintenant le pool de cellules souches. Toutefois, une dérégulation de l’auto-renouvellement au cours du vieillissement ou à la suite de facteurs de stress micro et macro-environnementaux peut entraîner une hématopoïèse clonale et, à terme, le développement d’une tumeur. (1, 2, 3)
L’hématopoïèse clonale se retrouve également dans les maladies non hématologiques, où elle peut servir de marqueur pronostique pour la maladie sous-jacente. (4, 5) En outre, un lien de causalité entre l’hématopoïèse clonale et les maladies cardiovasculaires a été établi ces dernières années, l’hématopoïèse clonale étant considérée comme un nouveau facteur de risque indépendant et élevé pour ces maladies, telles que l’athérosclérose, les maladies coronariennes, l’insuffisance cardiaque, la sténose aortique et les accidents vasculaires cérébraux. (6)
Cas 1 : CCUS ou SMD précoce ?
En 2020, un patient de 63 ans s’est présenté pour un examen complémentaire suite à une neutropénie (Hb 155 g/l, leucocytes 2,9 G/l, neutrophiles 1,2 G/l, thrombocytes 159 G/l, CRP et ferritine normales).
Le patient se portait très bien d’un point de vue clinique. La ponction de moelle osseuse n’a révélé que de discrètes modifications dysplasiques, insuffisantes pour poser le diagnostic d’un SMD. La génétique moléculaire a révélé des mutations somatiques pour IDH2 (charge mutationnelle = VAF 20 %), SRSF2 (VAF 34-5) et ETV6 (VAF 19 %).
Le diagnostic de « CCUS » a été posé avec une stratégie « Watch and Wait ». Le score de risque d’hématopoïèse clonale (CHRS) a révélé un risque élevé, avec une probabilité de 24 % de transition vers une néoplasie myéloïde manifeste dans les 5 ans. (fig. 1a et 1b). (2) (2)
Les mutations isolées, telles que DNMT3A, TET2 ou ASXL1, ont une valeur prédictive moindre. Le risque de néoplasies myéloïdes est ainsi multiplié par 3, 37 et 348 dans les cas de CHIP/CCUS à risque faible, intermédiaire et élevé par rapport aux contrôles non mutés.(2) (2)
En 2022, le patient s’est présenté à nouveau avec une nette aggravation de son état général (dysphagie, perte d’appétit, perte de poids et fatigue sévère). Il présentait cette fois-ci une anémie avec un taux d’hémoglobine de 112 g/l et des taux normaux de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes. Aucun blaste n’a été détecté dans le sang périphérique. La CRP était nettement élevée à 91 mg/l et la ferritine à 797 ug/l. Une TEP-TDM (fig. 2) a révélé une vascularite des gros vaisseaux.
Il a réagi rapidement à l’administration de cortisone, puis a été pris en charge par les collègues du service de rhumatologie/immunologie. Des contrôles annuels ont également été effectués pour surveiller l’hématopoïèse clonale. Le bilan sanguin s’était toutefois normalisé sous le traitement de la vascularite des gros vaisseaux.
Anémies sidéroblastiques
La délimitation des anémies sidéroblastiques acquises constitue un défi diagnostique courant. L’anémie sidéroblastique est un groupe d’anémies caractérisé par une utilisation perturbée du fer et une accumulation de fer dans les précurseurs érythrocytaires de la moelle osseuse. Ces dépôts de fer forment des structures annulaires appelées sidéroblastes en anneau (fig. 3) qui permettent de confirmer le diagnostic.
Alors que la forme primaire est généralement associée au SMD, les formes secondaires apparaissent après une exposition à des métaux, des produits chimiques ou des médicaments. L’abus d’alcool, les intoxications aux métaux lourds (comme le plomb ou l’arsenic), les carences en vitamine B, les carences en cuivre ou les surdosages en zinc peuvent également en être la cause.
La carence en cuivre comme mimétisme du SMD
Le cuivre est un cofacteur essentiel de nombreuses enzymes impliquées dans l’hématopoïèse, le métabolisme énergétique et la fonction neurologique. Une carence entraîne cliniquement une anémie, une neutropénie et des modifications morphologiques de la moelle osseuse pouvant imiter le SMD. Des symptômes neurologiques tels que des paresthésies, une ataxie ou une démyélinisation renforcent l’incertitude diagnostique. Il est donc essentiel de déterminer le taux de cuivre sérique, de céruloplasmine et de cuivre dans les urines sur 24 heures. (1)
Dans les anémies sidéroblastiques, on observe généralement des érythrocytes hypochromes dans le sang périphérique, ainsi que des cellules précurseurs érythrocytaires et myéloïdes vacuolisées dans la moelle osseuse (MO). Une neutropénie avec absence de formes myéloïdes tardives dans la MO est également typique. Le nombre de plaquettes reste généralement normal, le cuivre sérique et la céruloplasmine sérique sont diminués, et la ferritine et la saturation de la transferrine sont normales.
Les surdosages en zinc peuvent entraîner des carences en cuivre. Comme le cuivre, le zinc est absorbé dans le jéjunum par la métallothionéine, puis transporté vers le foie. Une absorption excessive de zinc entraîne une augmentation de la production de métallothionéine, qui a une affinité plus élevée pour le cuivre que pour le zinc au niveau des entérocytes. Cela entraîne une diminution des taux plasmatiques de cuivre, car celui-ci est lié à la métallothionéine, et conduit à une absorption accrue de zinc. Les manifestations neurologiques ne se résorbent généralement pas complètement. (7) (7)
Cas 2 : patient de 81 ans présentant une anémie normochrome macrocytaire
Un patient de 81 ans présentait une anémie macrocytaire, une érythropoïèse dysplasique sévère et des sidéroblastes en anneau. La génétique moléculaire a révélé, entre autres, des mutations JAK2 V617F, ASXL1 et RUNX1, mais pas de mutation SF3B1. Le patient répondait donc aux critères d’un « SMD avec sidéroblastes en anneau sans mutation SF3B1 ». De plus, une mutation hétérozygote du gène HFE était présente, comme cela a été décrit dans certains sous-groupes de SMD avec sidéroblastes en anneau. (8) Une carence en cuivre ou une consommation excessive d’alcool ont pu être exclues.
Chez les patients atteints de SMD et de sidéroblastes en anneau, Nearman et al. ont constaté une proportion significativement plus élevée de mutations hétérozygotes C282Y par rapport à une population témoin de grande taille (21 % contre 9,8 %, p = 0,03). La prévalence accrue des mutations du gène HFE n’est pas une caractéristique typique des patients atteints de SMD, mais dans certains sous-groupes, notamment ceux présentant une accumulation excessive de sidéroblastes en anneau, la mutation C282Y est plus fréquente que dans d’autres sous-groupes de SMD et chez les témoins sains. (8)
Cas 3 : patiente de 53 ans présentant une pancytopénie sévère
Une patiente de 53 ans s’est présentée avec une pancytopénie sévère (Hb 74 g/l, Lc 1,22 G/l, Tc 13 G/L) avec suspicion de SMD ou de LAM. Elle avait également présenté des syncopes récurrentes au cours des 3 derniers mois. Outre les anomalies hématologiques, une carence prononcée en vitamine B12 a été diagnostiquée (taux de vitamine B12 de 53 pg/ml, anticorps anti-facteur intrinsèque élevés, LDH 1986 U/L). Le bilan de la moelle osseuse a révélé une érythropoïèse gravement dysplasique et un immunophénotypage compatible avec un SMD (fig. 5), ainsi qu’une délétion del(3q), généralement associée au SMD/LMA. (9)
Dans ce cas, l’instabilité génomique était due à une érythropoïèse inefficace causée par une carence en vitamine B12 altérant la synthèse de l’ADN. Une autre hypothèse est qu’un petit clone proéminent présentant la del(3q) et un phénotype immunitaire atypique avec une faible activité proliférative a pu se manifester en raison de l’érythropoïèse inefficace. Avec la normalisation de l’hématopoïèse, ce clone a été à nouveau supprimé. (Fig. 4-5)
Cet exemple illustre l’importance d’identifier les causes réversibles avant de poser le diagnostic de SMD.
Diagnostics différentiels particuliers
Syndrome VEXAS
Décrit pour la première fois en 2020, le syndrome VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) est dû à une mutation acquise dans le gène UBA1. Il touche principalement des hommes âgés et se manifeste sous la forme d’une maladie multisystémique présentant des symptômes hématologiques, rhumatologiques et dermatologiques. Le syndrome VEXAS est souvent associé à un SMD ou à une dyscrasie plasmocytaire.
Sur le plan thérapeutique, les patients ne répondent généralement qu’à des glucocorticoïdes à forte dose ; en cas de réduction de la médication, leur état se détériore rapidement. De nouvelles approches telles que l’azacitidine ou les inhibiteurs des JAK montrent les premiers résultats positifs.
Une thrombocytopénie < 100 G/l, la nécessité d’une transfusion, certaines mutations du gène UBA1 ainsi que la présence de mutations supplémentaires typiques du SMD sont des facteurs pronostiques défavorables. La moelle osseuse présente généralement une vacuolisation de l’hématopoïèse, en particulier de l’érythropoïèse (fig. 6). (2, 3, 4)
Différenciation entre SMD-F et myélofibrose primitive
Un autre défi diagnostique consiste à distinguer le SMD avec fibrose (SMD-F) de la myélofibrose primitive (MFP). Ces deux maladies peuvent présenter des similitudes sur le plan morphologique, mais elles diffèrent sur les plans clinique, génétique et pronostique.
Le SMD-F s’accompagne souvent d’une dysplasie multilinéaire, d’une thrombocytopénie sévère, d’une probabilité plus élevée de modifications cytogénétiques et d’une proportion plus importante de blastes dans le sang périphérique, tandis que la MPF se caractérise généralement par une splénomégalie, des mutations typiques (JAK2, CALR, MPL) et une évolution différente. La myélofibrose dans le SMD est considérée comme le signe d’une évolution agressive avec une progression rapide et une insuffisance médullaire (fig. 7 et 8). (5)
Conclusion
Le diagnostic différentiel des néoplasies myélodysplasiques peut s’avérer particulièrement complexe. De nombreuses maladies hématologiques et non hématologiques peuvent en effet imiter un SMD ou coexister avec celui-ci. Les cas présentés illustrent l’importance d’une interprétation intégrative des résultats moléculaires, cliniques et morphologiques ainsi que la nécessité de toujours prendre en compte des causes réversibles.
À l’avenir, les nouvelles découvertes moléculaires permettront d’affiner le diagnostic et ouvriront peut-être de nouvelles options thérapeutiques. D’ici là, une évaluation clinique minutieuse reste la base d’une prise en charge adéquate de nos patientes et patients.
Références
- Myint ZW, Oo TH, Thein KZ, Tun AM, Saeed H. Copper deficiency anemia: review article. Ann Hematol. 2018;97(9):1527-34. ↩︎
- Gutierrez-Rodrigues F, Kusne Y, Fernandez J, Lasho T, Shalhoub R, Ma X, et al. Spectrum of clonal hematopoiesis in VEXAS syndrome. Blood. 2023;142(3):244-59. ↩︎
- Al-Hakim A, Savic S. An update on VEXAS syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2023;19(2):203-15. ↩︎
- Koster MJ, Lasho TL, Olteanu H, Reichard KK, Mangaonkar A, Warrington KJ, et al. VEXAS syndrome: Clinical, hematologic features and a practical approach to diagnosis and management. Am J Hematol. 2024;99(2):284-99. ↩︎
- Buesche G, Teoman H, Wilczak W, Ganser A, Hecker H, Wilkens L, et al. Marrow fibrosis predicts early fatal marrow failure in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2008;22(2):313-22. ↩︎
- Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL, Powell HL, McClure RF, Levine RL, et al. The JAK2 V617F activating tyrosine kinase mutation is an infrequent event in both « atypical » myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. Blood. 2005;106(4):1207-9. ↩︎
