Abstrakt
Myelodysplastische Neoplasien (MDS) umfassen eine heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die durch Dysplasien, ineffektive Hämatopoese und ein variables Risiko der Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML) charakterisiert sind.
Die Diagnosestellung ist komplex, da MDS zahlreiche klinische und morphologische Überlappungen mit anderen hämatologischen und nicht-hämatologischen Erkrankungen aufweist. Eine präzise Differentialdiagnose ist entscheidend, da Fehldiagnosen nicht nur therapeutische Konsequenzen nach sich ziehen, sondern auch die Prognose der Patientinnen und Patienten massgeblich beeinflussen.
Einleitung
Myelodysplastische Neoplasien (MDS) umfassen eine heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die durch Dysplasien, ineffektive Hämatopoese und ein variables Risiko der Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML) charakterisiert sind.
Die Diagnosestellung ist komplex, da MDS zahlreiche klinische und morphologische Überlappungen mit anderen hämatologischen und nicht-hämatologischen Erkrankungen aufweist. Eine präzise Differentialdiagnose ist entscheidend, da Fehldiagnosen nicht nur therapeutische Konsequenzen nach sich ziehen, sondern auch die Prognose der Patientinnen und Patienten massgeblich beeinflussen.
In den letzten Jahren hat die molekulargenetische Diagnostik neue Einblicke ermöglicht und trägt zunehmend zur Abgrenzung von MDS gegenüber verwandten Krankheitsbildern bei. Dennoch stellt die Interpretation klinischer Konstellationen häufig eine Herausforderung dar. Anhand ausgewählter Fallbeispiele sollen im Folgenden zentrale diagnostische Fragen, Differentialdiagnosen und deren Konsequenzen für den klinischen Alltag diskutiert werden.
Grundlagen der Differentialdiagnose von MDS
Klonale Hämatopoese (KH)
Die Abgrenzung von MDS gegenüber Vorstufen wie «clonal hematopoiesis of indeterminate potential» (CHIP) und «clonal cytopenia of undetermined significance» (CCUS) ist essenziell. CHIP beschreibt klonale Veränderungen ohne hämatologische Auffälligkeiten, während bei CCUS Zytopenien vorliegen, jedoch keine klaren morphologischen oder genetischen Kriterien für MDS erfüllt sind.
Der Nachweis von MDS-assoziierten Genveränderungen kann dabei helfen, gutartige Veränderungen als Ursache von Zytopenien auszuschliessen, wenn zytomorphologisch keine Diagnose gestellt werden kann. Es definiert aber nicht per se ein MDS, wenn sonstige klinische diagnostische Kriterien fehlen.
Die herausragende Eigenschaft von Stammzellen besteht in ihrer Fähigkeit zur Zellteilung ohne Differenzierung. Diese Eigenschaft, als Selbsterneuerung bezeichnet, gewährleistet die kontinuierliche Neubildung sämtlicher Gewebezellen bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung des Stammzellpools. Eine Deregulation der Selbsterneuerung im Verlauf des Alterns oder infolge mikro- und makroumgebungsbedingter Stressoren kann jedoch zur klonalen Hämatopoese und im weiteren Verlauf auch zur Tumorentstehung führen. (1, 2, 3)
Eine klonale Hämatopoese findet sich auch bei nicht-hämatologischen Erkrankungen und kann hier als prognostischer Marker für die jeweils zugrundeliegende Erkrankung dienen. (4, 5) Daneben wurde in den letzten Jahren auch ein kausaler Zusammenhang zwischen klonaler Hämatopoese und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gefunden, wobei eine KH als neuer, unabhängiger und hoher Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Aortenklappenstenose und Schlaganfall gilt. (6)
Fall 1: CCUS oder frühes MDS?
2020 erfolgte die Vorstellung eines 63-jährigen Patienten zur weiteren Abklärung einer Neutropenie (Hb 155 g/l, Leukozyten 2.9 G/l, Neutrophile 1.2 G/l, Thrombozyten 159 G/l, CRP und Ferritin waren normal).
Klinisch ging es dem Patienten sehr gut. In der Knochenmarkpunktion zeigten sich nur diskrete dysplastische Veränderungen, nicht ausreichend für ein MDS. In der molekulargenetischen Analyse zeigten sich somatische Mutationen für IDH2 (Mutationslast = VAF 20 %), SRSF2 (VAF 34-5), ETV6 (VAF 19 %).
Es wurde die Diagnose «CCUS» gestellt mit Watch and Wait. Anhand des Risiko-Scores für klonale Hämatopoese (CHRS) liess sich ein Hochrisiko feststellen, das mit einem 5-Jahres-Risiko für den Übergang in eine manifeste myeloische Neoplasie von 24 % assoziiert ist (Abb. 1a und 1b). (2)
Isolierte Mutationen wie DNMT3A, TET2 oder ASXL1 haben einen weniger prädiktiven Wert. Das Risiko für myeloische Neoplasien ist dabei 3-, 37-, und 348-fach erhöht in Niedrig-Risiko, intermediärem und Hochrisiko CHIP/CCUS im Vergleich zu unmutierten Kontrollen. (2)
2022 stellte sich der Patient nun erneut mit einer deutlichen AZ-Verschlechterung (Dysphagie, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und schwerer Fatigue) vor. Diesmal bot er eine Anämie mit einem Hb von 112 g/l bei normalen Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten. Kein Nachweis von Blasten im peripheren Blut. Das CRP war mit 91 mg/l und das Ferritin mit 797 ug/l deutlich erhöht. Es erfolgte daraufhin ein PET-CT (Abb. 2), welches das Bild einer Grossgefässvaskulitis zeigte.
Er bot bereits ein promptes Ansprechen auf die Gabe von Kortison und wurde dann weiter von den Kollegen der Rheumatologie/Immunologie betreut. Daneben jährliche Kontrollen bezüglich der klonalen Hämatopoese. Das Blutbild hatte sich allerdings unter der Therapie der Grossgefässvaskulitis normalisiert.
Sideroblastische Anämien
Eine häufige diagnostische Herausforderung stellt die Abgrenzung erworbener sideroblastischer Anämien dar. Sideroblastische Anämie, auch sideroachrestische Anämie, ist eine Gruppe von Anämien, die durch eine gestörte Eisenverwertung und die Akkumulation von Eisen in den Erythrozytenvorläufern des Knochenmarks gekennzeichnet ist. Diese Eisenablagerungen bilden ringförmige Strukturen, die als Ringsideroblasten bezeichnet werden (Abb. 3) und die Diagnose sichern.
Während die primäre Form typischerweise mit MDS assoziiert ist, treten sekundäre Formen nach Exposition gegenüber Metallen, Chemikalien oder Medikamenten auf. Auch Alkoholabusus, Schwermetallintoxikationen (z. B. Blei, Arsen), Vitamin-B-Mangel, Kupfermangel oder Zink-Überdosierungen können ursächlich sein.
Kupfermangel als MDS-Mimikry
Kupfer ist ein essenzieller Cofaktor zahlreicher Enzyme, die an der Hämatopoese, am Energiestoffwechsel und an der neurologischen Funktion beteiligt sind. Ein Mangel führt klinisch zu Anämien, Neutropenie und morphologischen Veränderungen im Knochenmark, die MDS imitieren können. Neurologische Symptome wie Parästhesien, Ataxie oder Demyelinisierungen verstärken die diagnostische Unsicherheit. Die Bestimmung von Serum-Kupfer, Coeruloplasmin und 24h-Urin-Kupfer ist daher essenziell. (7)
Bei Sideroblastischen Anämien finden sich typischerweise hypochrome Erythrozyten im peripheren Blut mit vakuolisierten erythrozytären und myeloischen Vorläuferzellen im Knochenmark (KM). Daneben ist eine Neutropenie mit Fehlen von späten myeloischen Formen im KM typisch. Die Thrombozytenzahl bleibt meist normal, Serum-Kupfer und Serum-Ceruloplasmin sind erniedrigt und Ferritin- sowie Transferrinsättigung sind normal.
Eine wichtige Ursache für einen Kupfermangel sind Zink-Überdosierungen. Zink wird wie Kupfer im Jejunum durch Metallothionein absorbiert und dann zur Leber transportiert. Eine exzessive Zink-Aufnahme führt zu einer Hochregulation des Metallothioneins, das in den Enterozyten eine höhere Affinität zu Kupfer hat als Zink. Dies führt zu verminderten Plasmaspiegeln von Kupfer, da dieses an Metallothionein gebunden ist und zu einer vermehrten Zinkabsorption führt. Neurologische Manifestationen erholen sich i. d. R. nicht vollständig. (7)
Fall 2: 81-jähriger Patient mit hyperchromer, makrozytärer Anämie
Ein 81-jähriger Patient präsentierte sich mit makrozytärer Anämie, schwerer dysplastischer Erythropoese und Ringsideroblasten. Molekulargenetisch zeigten sich u. a. eine JAK2 V617F-, ASXL1- und RUNX1-Mutationen, SF3B1 war jedoch negativ. Damit erfüllte der Patient die Kriterien für ein MDS mit Ringsideroblasten ohne SF3B1-Mutation. Zusätzlich lag eine heterozygote Mutation im HFE-Gen vor, wie sie in Subgruppen von MDS mit Ringsideroblasten beschrieben wurde. (8) Ein Kupfermangel oder Alkoholabusus konnte ausgeschlossen werden.
Bei Patienten mit MDS und Ringsideroblasten fand sich bei Nearman et al. ein signifikant höherer Anteil an heterozygoten C282Y-Mutationen im Vergleich zu einer grossen Kontroll-Population (21 versus 9,8 %, p=0,03). Die erhöhte Prävalenz an HFE-Gen-Mutationen ist kein typisches Merkmal von MDS-Patientinnen und -Patienten, aber bei einigen Subgruppen, v. a. bei MDS mit exzessiver Akkumulation von Ringsideroblasten, zeigt sich häufiger eine C282Y-Mutation als in anderen MDS-Subgruppen und gesunden Kontrollen. (8)
Fall 3: 53-jährige Patientin mit schwerer Panzytopenie
Eine 53-jährige Patientin wurde mit schwerer Panzytopenie (Hb 74 g/l, Lc 1.22 G/l, Tc 13 G/L) mit V. a. ein MDS oder AML vorgestellt. Sie hatte zudem rezidivierende Synkopen in den letzten 3 Monaten geboten. Neben der hämatologischen Auffälligkeit wurde ein ausgeprägter Vitamin-B12-Mangel diagnostiziert (Vitamin B12-Spiegel 53 pg/ml, Intrinsic-Faktor-Antikörper erhöht, LDH 1986 U/L). Im Knochenmark fand sich neben einer schwer dysplastisch veränderten Erythropoese und zu einem MDS passenden Immunphänotypisierung (Abb. 5) eine del(3q), die typischerweise mit MDS/AML assoziiert ist. (9)
In diesem Fall kam es a. e. aufgrund der ineffektiven Erythropoese durch den Vitamin-B12-Mangel mit beeinträchtigter DNA-Synthese zu einer genomischen Instabilität. Eine weitere Erklärung ist, ein auffälliger kleiner Klon mit del(3q) und atypischem Immunphänotyp mit geringer proliferativer Aktivität konnte aufgrund der ineffektiven Erythropoese in den Vordergrund gelangen. Mit Normalisierung der Hämatopoese wurde dieser wieder supprimiert. (Abb. 4–5)
Dieses Beispiel zeigt, wie wichtig es ist, reversible Ursachen zu identifizieren, bevor die Diagnose MDS gestellt wird.
Besondere Differentialdiagnosen
VEXAS-Syndrom
Das 2020 erstmals beschriebene VEXAS-Syndrom (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) beruht auf einer erworbenen Mutation im UBA1-Gen. Es betrifft überwiegend Männer im höheren Lebensalter und manifestiert sich als Multisystemerkrankung mit hämatologischen, rheumatologischen und dermatologischen Symptomen. Häufig ist VEXAS mit MDS oder Plasmazelldyskrasien assoziiert.
Therapeutisch sprechen die Patientinnen und Patienten meist nur auf hochdosierte Glukokortikoide an; bei Reduktion verschlechtert sich der Zustand rasch. Neue Ansätze wie Azacitidin oder JAK-Inhibitoren zeigen erste Erfolge.
Prognostisch ungünstig sind Thrombozytopenie < 100 G/l, Transfusionspflicht, bestimmte UBA1-Mutationen sowie das Vorliegen zusätzlicher MDS-typischer Mutationen. Im Knochenmark findet sich typischerweise eine Vakuolisierung der Hämatopoese, vor allem der Erythropoese (Abb. 6). (10, 11, 12)
Abgrenzung MDS-F versus primäre Myelofibrose
Eine weitere diagnostische Herausforderung ist die Unterscheidung von MDS mit Fibrose (MDS-F) gegenüber primärer Myelofibrose (PMF). Beide Erkrankungen können sich morphologisch ähneln, unterscheiden sich jedoch in Klinik, genetischen Befunden und Prognose.
Während MDS-F häufig mit multilineärer Dysplasie, schwerer Thrombozytopenie, einer höheren Wahrscheinlichkeit zytogenetischer Veränderungen und einem höheren Anteil an Blasten im peripheren Blut einhergeht, finden sich bei der PMF typischerweise eine Splenomegalie und typische Mutationen (JAK2, CALR, MPL) sowie eine andere Dynamik im Verlauf. Die Myelofibrose beim MDS gilt als Zeichen eines aggressiven Verlaufs mit raschem Progress und Knochenmarkversagen (Abb. 7 und 8). (13)
Schlussfolgerung
Die Differentialdiagnose myelodysplastischer Neoplasien kann eine grosse Herausforderung sein. Zahlreiche hämatologische und nicht-hämatologische Erkrankungen können ein MDS imitieren oder überlappend vorhanden sein. Die vorgestellten Fallbeispiele zeigen, wie wichtig es ist, molekulare, klinische und morphologische Befunde integrativ zu interpretieren und reversible Ursachen stets zu berücksichtigen.
Neue molekulare Erkenntnisse werden in Zukunft die Diagnostik weiter präzisieren und möglicherweise therapeutische Optionen eröffnen. Bis dahin bleibt die sorgfältige klinische Beurteilung das Fundament einer adäquaten Versorgung unserer Patientinnen und Patienten.
Quellennachweis
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- Weeks LD, Niroula A, Neuberg D, Wong W, Lindsley RC, Luskin M, et al. Prediction of risk for myeloid malignancy in clonal hematopoiesis. NEJM Evid. 2023;2(5). ↩︎
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- DeBoy EA, Tassia MG, Schratz KE, Yan SM, Cosner ZL, McNally EJ, et al. Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome. N Engl J Med. 2023;388(26):2422-33. ↩︎
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- Nearman ZP, Szpurka H, Serio B, Warshawksy I, Theil K, Lichtin A, et al. Hemochromatosis-associated gene mutations in patients with myelodysplastic syndromes with refractory anemia with ringed sideroblasts. Am J Hematol. 2007;82(12):1076-9. ↩︎
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- Gutierrez-Rodrigues F, Kusne Y, Fernandez J, Lasho T, Shalhoub R, Ma X, et al. Spectrum of clonal hematopoiesis in VEXAS syndrome. Blood. 2023;142(3):244-59. ↩︎
- Al-Hakim A, Savic S. An update on VEXAS syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2023;19(2):203-15. ↩︎
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